ГлавнаяПубликацииВсе о прививках детям

Вакцины против вируса папилломы человека: новые возможности профилактики цервикального рака

+ 23 985   2013-11-03 23:10:55


Вакцины против вируса папилломы человека: новые возможности профилактики цервикального рака

Актуальность вопроса

Обобщая человеческий опыт последних столетий, сегодня можно однозначно говорить о том, что создание вакцин представляет собой одно из величайших достижений биомедицинской науки и здравоохранения, которое можно поставить в один ряд с освоением космоса.

Вакцинация представляет собой наиболее эффективную меру снижения заболеваемости инфекционными болезнями и их профилактику. К сегодняшнему дню вакцинация детей и взрослых предлагает реальную защиту против более чем 26 заболеваний, в том числе и тех, которые не только инвалидизируют человека, но и уносят жизни. Именно вакцины сыграли ведущую роль в глобальном искоренении оспы, полиомиелита. Развитие науки в последние 20-30 лет позволило значительно расширить их спектр и внедрить в практику улучшенные вакцины, представляющие собой комбинации против различных возбудителей (ротавирусов, пневмококков, менингококков, дифтерии и др). Введение вакцинации в государственные программы здравоохранения позволило сохранить жизни миллионам детей и взрослых.

Одним из самых последних достижений науки явилось создание вакцины против рака шейки матки (РШМ), а именно против вируса папилломы человека (ВПЧ), который, как известно, поражает слизистые оболочки и кожу.

Известно, что РШМ не возникает, если в тканях нет персистенции высокоонкогенных типов ВПЧ (в Европе и РФ наиболее часто встречаются типы 16, 18, 31, 45).

Исследования последних лет показали, что большинство женщин на протяжении жизни инфицируются данным вирусом. Так, например, до 82% женщин считаются инфицированными уже через 2 года после сексуального дебюта (Brown DR et al, 2005), при этом даже при одном партнере 20% женщин заражены (Ley S et al, 1991). С течением времени вирус преимущественно элиминируется из организма самостоятельно, но у части женщин отмечается его персистирующее носительство. Особенностью инфекции считают тот факт, что в силу эпителиофильности вируса в крови он не обнаруживается, а выработка антител иммунной системой отмечается далеко не во всех ситуациях инфицирования, по оценке экспертов - приблизительно в половине случаев. При этом уровень антител очень низок и не способен обеспечить длительную надежную защиту от развития заболевания, ДНК ВПЧ сохраняется в эпителии долгое время и при воздействии факторов риска рано или поздно приводит к развитию предрака и рака шейки матки и других органов. Поэтому Международная организация по исследованиям в области рака (IARC) заявляет, что предотвращение заражения и персистенции ВПЧ однозначно можно считать профилактикой РШМ. Другими словами, вакцина против ВПЧ является вакциной против РШМ.

Более того, учитывая тот факт, что онкогенные типы ВПЧ считаются в половине случаев причиной рака влагалища и вульвы, а также пениса у мужчин, вакцина может обеспечить их реальную профилактику. (Walboomers JM, et al. 1999; American Cancer Society. Available at: http://www.cancer.org. Herrero et al. 2003;. World Health Organization. Geneva, Switzerland1999:).

Кроме злокачественной патологии, которая является наиболее опасным следствием персистенции вируса папилломы онкогенных типов, известен целый ряд заболеваний генитальной и негенитальной областей, обусловленных ВПЧ низкого онкогенного риска (чаще всего типами 6 и 11), таких, как экзофитные кондиломы, субклинические формы инфекции гениталий, рецидивирующий респираторный папилломатоз, хронические цервициты и т.п.

Лечение последних нередко представляют значительные трудности, поскольку средства, искореняющие ВПЧ полностью, пока отсутствуют. При этом вирусы легко передаются половым путем и распространение их в последние годы увеличивается. Обнаружено, что в каждом четвертом случае наличия цервикальной интраэпителиальной неоплазии (предрака шейки матки) выявляют ВПЧ низкого онкогенного риска, являющиеся безопасными в отношении развития РШМ, в трех четвертях - высокого риска, часть из которых впоследствии переходит в рак. Однако и те, и другие случаи требуют деструктивного лечения, значительных финансовых затрат здравоохранения, вызывают у женщин чувство тревоги и снижения самооценки и качества жизни в целом.

В настоящее время активно идут исследования по созданию терапевтических вакцин, которые главным образом имеют мишенью белки Е6 и Е7 ВПЧ. Терапевтическая вакцина призвана помочь иммунной системе разрушить вирус, индуцировать клеточный иммунный ответ, направленный на элиминацию раковых клеток. Вакцина должна быть эффективна при наличии предракового или даже ракового заболевания. Однако пока реальных результатов для практической деятельности клинициста не получено.

Наибольшие успехи отмечаются в деле создания профилактических вакцин.

Профилактическая вакцинация против ВПЧ нескольких типов является методом первичной профилактики РШМ, экзофитных кондилом, заболеваний вульвы, влагалища, пениса и, возможно, части анальных раков. Первая в мире квадривалентная вакцина уже стала большим достижением современной медицины, зарегистрирована, начиная с июня 2006 года, более, чем в 50 странах мира, включая страны Евросоюза и Россию, внесена в Национальный календарь вакцинации таких стран, как США, Австралия. Вакцина помогает иммунной системе распознать и нейтрализовать ВПЧ на стадии контакта, тем самым предотвращая развитие клинических симптомов при инфицировании и обеспечивая элиминацию из организма клеток, пораженных вирусом.   

История создания профилактической вакцины и механизм действия

Процесс создания вакцины против ВПЧ был чрезвычайно сложным, поскольку до сих пор этот вирус не размножается и не выращивается на искусственных средах, в связи с чем его изучение затруднено. Мишенью реализации превентивного эффекта вакцины явился основной капсидный белок ВПЧ L1.

Следует напомнить, что геном папилломавируса содержит 8-10 генов, в зависимости от типа вируса, которые подразделяются на группу ранних и группу поздних генов, кодирующих соответствующие белки в соответствии с их функциями. К ранним генам относятся гены Е1-Е8. В процессе озлокачествления наиболее важную роль играют так называемые ранние белки Е6 и Е7, которые интегрируют в геном клетки-хозяина, вызывают пролиферацию и считаются перспективными для создания терапевтической вакцины. Так называемые поздние гены кодируют синтез капсидных белков.

Как видно на рис. 1, сферическая поверхность вируса представлена 72 пентамерами, состоящими из 360 копий белка L1 и 12 копий белка L2, из которых первый представляет собой главный компонент капсида (Baker et al,1991).

После инфицирования эпителия вирусом папилломы в его верхних слоях отмечается продукция большого количества поздних капсидных белков, формирующих оболочку вируса, в которую упаковывается вирусная ДНК. Таким образом, образуются большое количество новых вирионов, что характеризует начальную, продуктивную фазу вирусной инфекции. Наибольшей иммуногенностью обладают поздние капсидные белки L1 и L2. Поэтому белок L2, преобладающий в капсиде, был избран мишенью для создания профилактической вакцины, призванной затормозить продукцию ВПЧ и предотвратить образование критической концентрации для возникновения заболевания.

Механизмы иммунного ответа в человеческом организме известны и схематично представлены на рис. 2. Принципы вакцинации базируются на двух главных характеристиках адаптивного иммунитета: специфичности и клеточной памяти. Иммунитет против ВПЧ является типоспецифическим или приобретенным в процессе контакта с инфекционным агентом. Введение вакцины приводит к стимуляции выработки антител, причем в нейтрализации вируса принимают участие только нейтрализующие антитела, т е специальные протеины, цель которых - распознавание и нейтрализация конкретных чужеродных белков (антигенов). Все антитела имеют сходную структуру, но имеют отличия в специфичности связывания антигена. Так, порция Fc-антитела взаимодействует с фагоцитом через Fc-рецептор.

Антитела синтезируются плазматическими клетками В-лимфоцитами, которые имеют определенную ограниченную по продолжительности жизнь, поэтому стимуляция клеточной памяти при вакцинации - чрезвычайно важный компонент. Благодаря клеточной памяти при будущем контакте с возбудителем-антигеном запускается процесс новой выработки нейтрализующих антител, что важно для создания долговременного иммунитета.

Контакт с антигеном приводит к созданию комплекса антиген-антитело, которое легко распознается цитотоксическими клетками организма (макрофагами и т.п.), пораженная клетка разрушается, лизируется и выводится из организма вместе с генным материалом ВПЧ. Дополнительно к антигену, в вакцину вводятся специальные вещества- адъюванты (например, соли алюминия, которые используются во многих современных вакцинах), которые значительно усиливают иммунный ответ. Работа над созданием более специфических и эффективных адъювантов непрерывно продолжается.

Революционной вехой в истории создания вакцины против ВПЧ явилось изобретение австралийскими учеными рекомбинантной вирусоподобной частицы, которая была синтезирована искусственным путем и которая не содержит геномного материала, т.е. ДНК ВПЧ. Вирусоподобная частица (VLP) создана путем экзогенной экспрессии белка L1 в различных клетках (дрожжи, бактерии, клетки насекомых и др.). Она не инфекционна, при электронной микроскопии не отличима от вириона ВПЧ, не способна вызвать инфицирование папилломавирусом, однако успешно стимулирует продукцию нейтрализующих антител, которые впоследствии связываются с капсидом ВПЧ при инфицировании.

Таким образом, субъединицей вакцины явился рекомбинантный протеин вирусного капсида L1 (или вирусоподобная частица - VLP). Испытания на животных, инфицированных вирусом папилломы (животных), позволили доказать способность вакцины, созданной по этому принципу, стимулировать образование нейтрализующих антител. В дальнейшем, это послужило основой для разработки, развития и клинической оценки кандидатных вакцин против ВПЧ типа 16, затем типов 18, 6 и 11.

Разработка вакцин началась более 20 лет назад, и сегодня по уже зарегистрированной квадривалентной вакцине завершены II и III стадии клинических исследований, проводится IV стадия, по бивалентной - завершена II стадия и проводится III стадия клинических исследований. Было показано, что вакцины вызывают образование иммуноглобулинов к белку L1 вируса папилломы, высокий уровень которых в эпителии генитального тракта и в крови поддерживается в течение длительного времени.

Клинические испытания на добровольцах начались с 90-х гг. На первом этапе работ были сделаны уточнения дозировок, сравнение комбинированных вакцин с моновалентной вакциной, были предложены различные адъюванты, получены первые доказательства эффективности и приемлемости вакцин сначала на небольших популяциях, оценена иммуногенность разных вакцин, изучена скорость антителообразования после первой, второй и третьей доз вакцин, оценены титры антител.

Первоначальные данные послужили базой для проведения широкомасштабных плацебо-контролируемых клинических испытаний не только у женщин различных возрастных групп, но и мужчин (квадривалентная вакцина) и подростков. За прошедшее время отмечены значительные успехи в процессе совершенствования вакцин и получены доказательства их эффективности и безопасности.

В настоящее время максимальный срок наблюдения в таких испытаниях составляет более 5 лет (квадривалентная вакцина), продолжаются испытания на женщинах более старшего возраста, в том числе инфицированных ВПЧ и при наличии ВПЧ-ассоциированных заболеваний, а также на мужчинах и мальчиках (R Roden и соавт., 2003;. R Kirnbauer и соавт. 1992; R Kirnbauer и соавт., 1993; MA. Stanley, 2003; KU Jansen и соавт., 1995; Bryan JT и соавт., 1997).    

Клинические испытания

Известно, что наиболее часто выделяемыми при РШМ типами ВПЧ являются 16 и 18 типы, которые охватывают около 70.7% всех случаев, на втором месте - 31 и 45 типы. Таким образом, по прогнозам, вакцина против указанных 4 типов сможет предотвратить около 80-82% рака. В настоящее время имеется информация о результатах испытаний трех видов вакцин.

  • Моновалентная вакцина, которая направлена против ВПЧ одного 16-ого типа, была предложена первой в мире. Содержит адъювант алюминия гидроксифосфата сульфат аморфный. Предварительные данные клинических испытаний на женщинах 16-23 лет (n=2392) были опубликованы в 2002 г. и показали 100% эффективность против персистирующей инфекции (Koutsky et al, 2002). В настоящее время данных о дальнейшем развитии данной вакцины нет. Предпочтение отдается другим вакцинам, эффективным против разных серотипов ВПЧ.
  • Квадривалентная, которая направлена против 4-х типов ВПЧ (6, 11, 16 и 18), содержит адъювант алюминия гидроксифосфата сульфат аморфный. В клинических исследованиях (более 25 000 участников) вакцина показала 100% эффективность в профилактике не только РШМ, но и рака вульвы и влагалища, а также 99% эффективность в профилактике генитального кондиломатоза (Villa LL et al, 2005). Зарегистрирована для применения у детей и подростков от 9 до 17 лет и молодых женщин от 18 до 26 лет.
  • Бивалентная, направленная против ВПЧ 16 и 18 типов, характеризуется новым адъювантом. Содержит адъювант алюминия гидроксид с монофосфорилом липида А. Первые серьезные результаты были опубликованы в 2004 г. (n=1113, возраст (15-25лет) - 100% эффективность (D Harper et al., 2004).
Клинические испытания вакцин, в которые вовлечено уже более 60 тыс. человек, проведенные в последние годы и проводимые в настоящее время, направлены на сравнительную оценку с группой плацебо следующих параметров:

Эффективность предотвращения
:
  • персистенции ПВИ;
  • CIN I;
  • CIN II/III и рака in situ;
  • VIN 2/3 и VaIN 2/3;
  • генитального кондиломатоза.
Иммуногенность — оценка уровня антителообразования при использовании разных адъювантов, подсчет титра антител.

Безопасность
:
  • побочные эффекты;
  • осложнения;
  • влияние на беременность;
  • влияние на лактацию;
  • состояние здоровья.   

Квадривалентная вакцина ГАРДАСИЛ

В настоящее время более, чем в 50 странах мира уже зарегистрирована квадривалентная вакцина Гардасил (r) (компании "MSD - Мерк Шарп и Доум"), которая эффективна против заболеваний, вызываемых ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18: против РШМ, рака вульвы, влагалища, дисплазий шейки матки, вульвы, влагалища (CIN 1-3, VIN 2/3, VaIN 2/3) и генитального кондиломатоза. Вакцина содержит антигены в дозе 20 мкг ВПЧ-6, 40 мкг ВПЧ-11, 40 мкг ВПЧ-16 и 20 мкг ВПЧ-18. Адъювант - 225 мкг аморфного алюминия гидроксифосфата сульфата, производства MSD. Она уже стала доступной для практического врача во многих странах, в том числе и Российской Федерации, и входит в Национальный календарь вакцинации подростков нескольких стран.

При создании данной вакцины системой экспрессии явились дрожжевые клетки. В исследованиях подтверждена эффективность вакцины уже более 5 лет (LL Villa et al, 2006). Схема введения - вакцина вводится внутримышечно (в дельтовидную мышцу руки) в виде 3 инъекций с интервалами через 2 и 6 мес (0-2-6). Иммуногенность вакцины чрезвычайно высока и через месяц после после 3 инъекции сероконверсия определяется у более 99% вакцинированных. Вакцина Гардасил изучена также при одновременном введении с рекомбинантной вакциной против гепатита В: было показано, что одновременное введение обеих вакцин (в разные руки) не влияло на показатели их эффективности, что послужило основанием к разрешению одновременной вакцинации этими вакцинами.

В программе клинических исследований вакцины Гардасил для оценки клинической эффективности в отношении онкологических заболеваний были использованы утвержденные ВОЗ и FDA клинические суррогатные конечные показатели: предрак шейки матки (вульвы, влагалища) и рак in situ. Квадривалентная вакцина показала 100% эффективность в отношении развития непосредственных предшественников рака шейки матки, рака вульвы и влагалища - CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 и 99% эффективность в отношении генитального кондиломатоза - вызванных вакцинными типами. Недавно в British Journal of Cancer опубликованы данные о 100% эффективности квадривалентной вакцины в сроки наблюдения более 5 лет (самое длительное наблюдение).

Высочайшая клиническая эффективность Гардасила подтверждена в совокупном анализе 4 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний, выполняемых в соответствии с фазами 2 и 3, участниками которых явились 20 887 девочек и женщин от 16 до 26 лет. Важно отметить, что включение в клинические исследования производилось независимо от исходного ВПЧ-статуса.

На Международной конференции по папилломавирусам (2006) были представлены данные о том, что Гардасил нейтрализовал два дополнительных онкогенных типа ВПЧ - 31 и 45, - которые не содержатся в вакцине. Эти два онкогенных типа ВПЧ - 31 и 45, напрямую родственны ВПЧ-типам 16 и 18. Исследования в этом направлении продолжаются.

На сегодня уже имеются свидетельства наличия иммунологической памяти при вакцинации квадривалентной вакциной. Продолжаются также клинические исследования квадривалентной вакцины у женщин старше 26-45 лет и у молодых мужчин.

Вакцина Гардасил в клинических исследованиях показала высокую безопасность, после введения вакцины в отдельных случаях могут развиваться местные и общие реакции: по данным проведенных клинических исследований они встречались с частотой не менее 1,0% и несколько чаще, чем в группе плацебо. Вакцина Гардасил отнесена к категории "В" по беременности (данных, свидетельствующих о том, что введение квадривалентной вакцины оказывает нежелательное воздействие на фертильность, беременность или на плод, не имеется). Ее разрешено вводить кормящим женщинам.   

Бивалентная вакцина ЦЕРВАРИКС

В нашей стране поданы документы для регистрации и другой, бивалентной, вакцины (против 16 и 18 типов) - Церварикса (компании "GSK -ГлаксоСмитКляйн"), результаты исследования которой опубликованы после более 4 лет применения. (DM Harper et al, 2006 ). Данная вакцина пока нигде не зарегистрирована.

Вакцина содержит антиген в дозе 20 мкг ВПЧ-16, 20 мкг ВПЧ-18. Система экспрессии - клетки насекомых. Отличием от Гардасила (кроме отсутствия антигенов ВПЧ 6 и 11) является новый адъювант АSO4 (500 мкг гидроксида алюминия плюс 50 мкг монофосфорил липида А MPL(r)) производства GSK. Схема вакцинации: 0, 1, 6 месяцев, вводится внутримышечно в дельтовидную область недоминирующей руки. Сероконверсия через 7 месяцев от начала вакцинации отмечается у 100% женщин, через 5 лет наблюдения титр стойко сохраняется у 98% пациенток. Отмечено, что среднегеометрические титры антител выше у более молодых женщин (Dubin, 2005)

При клиническом испытании была показана 100% эффективность вакцины для профилактики CIN1 и персистирующей ПВИ, вызванных вакцинными типами.

Продолжаются наблюдения за более чем 18 тыс женщин в возрасте от 15 до 25 лет, более 12 тыс -от 18 до 25лет. В настоящее время идут клинические испытания на женщинах старше 25 лет (D Harper et al., 2006)

Считается, что использование нового адъюванта в бивалентной вакцине обеспечит более высокую иммуногенность по сравнению с вакцинами, содержащими гидроксид алюминия: выше общий титр антител, который будет сохраняться дольше, хотя клиническая значимость более высоких уровней антител пока не установлена. Отмеченный общий уровень антител бивалентной вакцины в 16-26 раз выше, чем при естественном течении папилломавирусной инфекции.

Важно отметить, что, как видно в табл. 1, при использовании Церварикса отмечается перекрестная реакция, которая позволяет считать, что антитела вырабатываются не только к ВПЧ 16 и 18 типов, что обеспечивает защиту от 70% раков шейки матки, но и к ВПЧ 31 и 45 типов, что позволяет считать спектр защиты более широким. Пока показана эффективность в отношении транзиторного инфицирования. Возможно, до 80% всех цервикальных раков будет предотвращено данной вакциной.

Вакцина показывает безопасность и эффективность для молодых женщин и девочек (DM Harper et al.,2004). Отмечен ряд побочных эффектов, свойственных практически любой вакцине: возможность повышения температуры тела и появление кратковременного озноба, образования отека, припухлости в месте инъекции, болезненность, крапивницы. Значимой разницы в возникновении симптоматики в сравнении с группой плацебо не выявлено.

Поделитесь с друзьями:
«Гинекология» ТОМ 9 № 1, 2007 г.

Смотрите так же

Книга «Прививки в вопросах и ответах для думающих родителей» — …
Книга содержит ответы на большинство возникающих касательно прививок вопросов. Автор приводит детальный …
Гемофильная инфекция (Хиб)
Гемофильная инфекция (Хиб). Описание заболевания, пути заражения, симптомы, лечение
Ветрянка (ветряная оспа)
Ветрянка (ветряная оспа). Описание заболевания, пути заражения, симптомы, лечение
Корь, Краснуха, Паротит
Корь, Краснуха, Паротит. Описание заболеваний, пути заражения, симптомы, лечение

Отзывы и комментарии — 1

Сояна 27 ноября 2014, 16:21
+ 0

Вакцины – это так страшно. И ненадежно. И толком еще не изучено…в общем боязно делать какие-то вакцины. Вот так и живешь и надеешься только на то, что не заразишься и тебя это не коснется. А что поделать? Я вон в интернете порылась и определилась, что если что и если заражусь, то Алдарой буду лечиться. Но надеюсь мне это никогда все же не пригодится.

Добавить отзыв

Представьтесь от своего имени в любой социальной сети, или войдите на сайт, если у Вас есть логин и пароль: